第26届国际艾滋病大会（AIDS 2026）在巴西里约热内卢举行。大会期间，HIV暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）临床研究设计成为备受关注的议题之一。世界卫生组织（WHO）Nathan Ford博士在柳叶刀艾滋病委员会关于艾滋病与老龄化问题的专题会议中，围绕低HIV流行背景下如何通过科学、符合伦理且具有监管可接受性的临床试验设计，为新型PEP产品建立可靠的有效性证据进行了专题报告，并重点比较了四种候选PEP产品临床试验设计。

Nathan Ford博士在报告中提出，随着PEP药物不断向高效、长效和便捷化方向发展，传统依赖HIV突破性感染事件进行疗效评价的临床试验模式面临越来越大的样本量、伦理和实施挑战。如何建立适用于低HIV发病率环境的新型PEP评价体系，正在成为PEP药物研发和公共卫生实践中的重要方法学问题。

PEP 的生物学基础：与时间赛跑

研讨开篇明确HIV暴露后的感染过程可以大致理解为三个阶段：初始感染群体形成（Founder Population）、局部扩增（Local Expansion）以及全身播散（Systemic Spread），奠定PEP“早干预即高保护”的理论根基：暴露后2小时至3天病毒仅形成少量局部感染细胞，未发生全身播散；若错过窗口期，病毒侵入淋巴结并扩散至全身淋巴组织，预防效果大幅衰减。

因此，PEP的有效性建立在两个核心生物学原则之上：一是尽可能早地启动治疗，使初始感染群体维持在较小规模；二是维持足够的治疗时间，以阻断局部病毒扩增和后续全身播散。

针对PEP启动不及时和真实世界依从性不足等问题，报告进一步介绍了两种提升PEP可及性的创新服务模式：一是随身PEP预配高效制剂，实现高危人群无需就医即可自行启动预防；二是高危场所24小时自动售卖机投放PEP启动包，拓宽高危人群即时获取渠道。这些新的PEP服务模式提高了药物可及性，但同时带来了一个新的问题：对于未来的长效PEP、新型PEP药物以及新的服务模式，应该采用什么样的临床试验才能既符合伦理要求，又获得足够可靠的疗效证据？

四类候选PEP 临床试验设计：如何选择？

针对这一问题，报告系统比较了四种候选PEP临床试验设计：

• 反事实安慰剂设计（Counterfactual Placebo）：反事实安慰剂设计并不真正设置安慰剂组，而是采用主动对照试验（active-controlled trial），将新型长效PEP方案与标准28天口服PEP方案进行比较，同时通过数学模型构建一个“反事实安慰剂队列”，用于估算如果未接受有效PEP时理论上可能发生的HIV感染风险；

• 实用性试验（Pragmatic Trials）：研究可以比较新型单剂长效PEP与标准28天口服PEP方案，但其主要终点并非HIV感染，而是一个更贴近真实世界实施效果的指标——受试者完成规定PEP方案的比例；

• 偏好试验（Preference Trial）：采用综合队列设计（Comprehensive Cohort Design），将随机对照研究与观察性选择路径纳入同一试验框架。

• 零事件试验（Zero Event Trial）：提出了一种重要的统计推断转变（inferential shift）：不再以观察到多少突破性感染事件作为证据核心，而是通过积累大量前瞻性的PEP暴露数据，在持续未观察到HIV感染的情况下，对真实感染率建立严格的95%置信区间上限。

报告最终从伦理性（Ethical）、可行性（Feasible）、监管确定性（Regulatory Certainty）、样本效率（Sample Efficiency）以及生物学证据（Biological Evidence）五个维度，对四种候选方案进行了系统比较。反事实安慰剂设计在伦理性、样本效率和生物学证据方面表现较好，但实施可行性较低，监管确定性仍有限；偏好试验具有较好的伦理性，但在其他维度更多体现为中等水平；实用性试验具有较高的可行性和样本效率，但其监管确定性及直接生物学证据相对有限。相比之下，零事件试验在上述五个评价维度中均获得较高评价，经系统比较，在当代低HIV发病率环境下，对于新型长效PEP候选产品，零事件试验在操作可行性、伦理合理性以及具有监管决策价值的证据方面显示出较为突出的综合优势。

综上，从PEP“与时间赛跑”的生物学基础，到28天疗程在真实世界中面临的依从性挑战，再到四种新型临床试验框架，Nathan Ford博士在AIDS 2026大会上的报告系统展示了HIV暴露后预防研究正在经历的重要转变。特别是零事件试验提出了一种值得关注的新思路：对于高度有效的PEP方案而言，临床研究不一定需要等待感染事件发生，而可以通过持续积累大量无感染的真实暴露数据，逐步缩小真实感染率的统计学上限，从而形成有效性证据。这不仅是临床试验设计方法的改变，也反映出在HIV预防效果不断提升的背景下，证据评价体系需要随之进行创新。

对于我国而言，如何结合低HIV流行背景，进一步探索适用于新型PEP药物的临床评价路径，同时优化PEP的及时获取、快速启动和规范随访，将是未来HIV暴露后预防研究与实践值得重点关注的方向。

撰稿：南昌大学第一附属医院感染科 何泽昆（在读博士生）、邹薇（教授）